HTA-Bericht - Radiumchloridtherapie bei Morbus Bechterew

Bundesärztekammer und Kassenärztliche Bundesvereinigung informieren, 20.02.2004

Radiumchloridtherapie bei Morbus Bechterew (Spondylitis Ankylosans) [PDF]
Ein Health Technology Assessment der Bundesärztekammer und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung

Health Technology Assessment (HTA) - im engeren Sinne wird hierunter die evidenzbasierte Bewertung von ärztlichen Untersuchungs- und Behandlungsmethoden verstanden, grundsätzlich aber schließt das Themenspektrum von HTA auch andere medizinische Maßnahmen wie Behandlungsleitlinien oder Arzneimitteltherapie mit ein. In den angelsächsischen und skandinavischen Ländern, aber auch in Frankreich und Spanien bereits seit längerem als Instrument zur Unterstützung politischer Entscheidungsprozesse über medizinische Versorgungsinhalte etabliert, gewinnt HTA auch in Deutschland angesichts des gesundheitspolitischen Entscheidungsdrucks zunehmend an Bedeutung. 2001 gründeten Bundesärztekammer und Kassenärztliche Bundesvereinigung eine gemeinsame HTA-Arbeitsgruppe, die sich der Aufklärung des Forschungsstands besonders strittiger Untersuchungs- und Behandlungsmethoden widmet. Als neuesten HTA-Bericht legte die Arbeitsgruppe nach Abschluss des Peer Reviews durch den Wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer im Januar 2004 ein Assessment zur Radiumchloridtherapie bei Morbus Bechterew vor.

Die Spondylitis ankylosans ist eine HLA-B27-assoziierte entzündlich-rheumatische Erkrankung, die nach initialem Befall der Sakroiliakalgelenke zu einer Versteifung der gesamten Wirbelsäule führen kann. Bislang stehen keine Therapien für eine Kausalbehandlung zur Verfügung, die therapeutischen Ziele bestehen in einer Beherrschung der Schmerzsymptomatik sowie dem Versuch, die Komplettversteifung der Wirbelsäule zu verhindern. Neben Krankengymnastik und Physiotherapie kommen im Rahmen der medikamentösen Therapie unter anderem nichtsteroidale Antiphlogistika, Corticosteroide, Sulfasalazin und Methotrexat zum Einsatz, seit 2003 steht außerdem die Therapie mit TNF-a-Antagonisten zur Verfügung. Unter den Behandlungsformen, die auf der Anwendung von Korpuskularstrahlung beruhen, sind die Radonbalneotherapie, die Radiosynoviorthese sowie die intravenöse Radiumchloridtherapie zu unterscheiden. Da sich die Anfragen bei der Bundesärztekammer und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung ausschließlich auf den Einsatz der Radiumchloridtherapie beziehen und auch die Stellungnahmen, die nach Veröffentlichung des Beratungsthemas eingingen, sich ausschließlich hiermit beschäftigen, wurde die Behandlung des ursprünglich "Radionuklidtherapie bei Morbus Bechterew" lautenden Themas durch die HTA-Arbeitsgruppe auf die Radiumchloridtherapie eingeengt, Radonbalneotherapie und Radiosynoviorthese werden lediglich ergänzend dargestellt.

Neuzulassung als Reservetherapeutikum im Jahr 2000

[224Ra]Radiumchlorid ist seit Oktober 2000 neu zugelassen, nachdem die Produktion des Arzneimittels 1988 eingestellt worden war. Anwendungsgebiet ist die Behandlung starker Schmerzen bei Patienten mit Spondylitis ankylosans der klinisch-röntgenologischen Stadien II und III (nachgewiesene Ossifikationsprozesse am Achsenskelett), bei denen eine "konsequente und adäquate Schmerztherapie erfolglos war oder bei denen die Gabe von Analgetika und Antiphlogistika kontraindiziert ist". Zur Behandlung werden zehn i.v.-Injektionen im Abstand von je einer Woche mit einer kumulativen Gesamtaktivität von 10 MBq verabreicht. Angesichts der bislang unbefriedigenden therapeutischen Möglichkeiten wurde die Neuzulassung von Radiumchlorid von den Patientenorganisationen als viel versprechende Therapieoption begrüßt. Da für die Radiumchloridtherapie bislang keine Phase-III-Studien vorliegen, erfolgte die Zulassung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unter anderem mit der Auflage, Ergebnisse klinischer Studien entsprechend § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG innerhalb von fünf Jahren nach Erteilung der Zulassung nachzureichen. Andererseits ging das BfArM, gestützt auf ein Sachverständigengutachten, bei der Zulassung im Jahr 2000 davon aus, dass hinreichende Anhaltspunkte für den "hohen therapeutischen Wert vor allem als Reservetherapeutikum" gegeben seien. Um keine etwaigen Belege für den therapeutischen Wert der Radiumchloridtherapie aufgrund eines Publikationsbias zu übersehen, hat die HTA-Arbeitsgruppe deshalb neben den Rechercheergebnissen, die über die Informationsgewinnung aus den einschlägigen wissenschaftlichen Datenbanken gewonnen wurden, darüber hinaus per Handsuche die zusätzlichen Literaturstellen ermittelt und in die Studiensichtung eingeschlossen, auf die sich das für die Neuzulassung von [224Ra]Radiumchlorid relevante Sachverständigengutachten stützt.

Unbefriedigende Evidenz bei den Wirksamkeitsstudien

Nach Auswertung der Primärstudien zur klinischen Wirksamkeit kommt die HTA-Arbeitsgruppe zu der Schlussfolgerung, dass der für die Radiumchloridtherapie unterstellte bekannte therapeutische Wert als nicht belegt gelten kann. Es handelt sich überwiegend um Fallserien und Kasuistiken, ein prospektiver Prüfplan geht - mit Ausnahme einer Anwendungsbeobachtung, aus der sich jedoch kein Wirksamkeitsnachweis ableiten lässt - aus keiner der begutachteten Studien hervor. In der Mehrzahl handelt es sich um Therapiestudien ohne Vergleichsgruppen, bei ganz wenigen Studien wurde eine historische Vergleichsgruppe herangezogen, in keiner Studie wurde die Radiumchloridtherapie jedoch mit einer Kontrollintervention oder mit einer Placebobedingung verglichen. Die mögliche Wirkung von Begleittherapien wird nur in wenigen Studien überhaupt thematisiert, in keiner jedoch hinreichend kontrolliert, obwohl davon auszugehen ist, dass in der überwiegenden Zahl der Fälle Begleittherapien (nichtsteroidale Antiphlogistika und/oder physiotherapeutische Maßnahmen) durchgeführt wurden. Trotz der berichteten Behandlungserfolge ist die Aussagekraft der vorliegenden Studien aufgrund der zahlreichen methodischen Schwächen hochgradig eingeschränkt. Besonders bedenklich ist auch, dass Studien zur Bestimmung der "minimal effective dose" bislang offensichtlich nicht durchgeführt wurden, obwohl dies im Hinblick auf die Strahlenrisiken für die klinische Anwendung relevant sein könnte.

Studien zu Risiken von [224Ra]Radiumchlorid

Unter den Studien, die zur Abschätzung der unerwünschten Strahleneffekte einer Radiumchloridtherapie durchgeführt wurden, sind zwei große Kohortenstudien hervorzuheben. Die so genannte Spiess-Studie startete 1952 (bis 1973) und beobachtete ein dosisabhängig höheres Risiko für das Auftreten von Knochensarkomen nach Behandlung mit [224Ra]Radium. Eine auf den Kohorten-Daten aufbauende Modellüberprüfung von 1998 ermittelte außerdem ein erhöhtes Risiko unter anderem für Schilddrüsenkarzinome, Blasen- und Nierentumoren und insbesondere für das Auftreten von Mammakarzinomen.

Die zweite große Kohortenstudie (Euratom-Studie, gestartet 1971) hatte die Zielsetzung, die Spätrisiken einer [224Ra]Radium-Therapie in niedriger Dosierung zu untersuchen, wie sie bei der Behandlung der Spondylitis ankylosans eingesetzt wird. Die ersten Ergebnisse deuteten unerwartet auf ein geringeres relatives Risiko für das Auftreten von Neoplasien in der Behandlungsgruppe gegenüber dem Bevölkerungsdurchschnitt hin, wobei insbesondere die Lungenkrebsfälle in der Subgruppe der mit Radiumchlorid behandelten Männer signifikant unterhalb der erwarteten Anzahl lagen. Bei der Ergebnisinterpretation wurden mögliche Confounder (zum Beispiel Nikotinkonsum) jedoch nicht berücksichtigt. Im weiteren Verlauf zeigten sich in der Behandlungsgruppe die Inzidenzen von Blasenkrebs, Mammakarzinom und auch von Leukämien erhöht, in der letzten Studienauswertung mit Stand 2002 ist die Leberkrebsrate in der Behandlungsgruppe signifikant erhöht.

Phase-III-Studie zwingend erforderlich

Zusammenfassend weisen die Studien zum Risiko überwiegend eine höhere methodische Qualität auf als die Studien zur Wirksamkeit der Radiumchloridtherapie. Es gibt bisher lediglich Hinweise für einen positiven therapeutischen Effekt der Radiumchloridtherapie bei der Spondylitis ankylosans, aber keine prospektiv und systematisch erhobenen Daten zur Erfassung von Wirkungen und Nebenwirkungen. Angesichts des unsicheren Erkenntnisstandes zum klinischen Nutzen bei gleichzeitig nicht sicher ausschließbaren langfristigen Strahlenschäden kommt die HTA-Arbeitsgruppe deshalb zu dem Fazit, dass die Radiumchloridtherapie bei Spondylitis ankylosans ausschließlich im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden sollte, wie sie zur Erfüllung der Zulassungsauflage durch das BfArM erforderlich sind.

Der HTA-Bericht zur Radiumchloridtherapie bei Morbus Bechterew ist abrufbar unter www.kbv.de/hta, oder steht Ihnen unten als PDF zur Verfügung.

Dr. med. Regina Klakow-Franck, M. A.1
Doris Koch2
Dr. med. Beatrice Moreno2
Dr. med. Dorsay Novak1
Dr. med. Paul Rheinberger2
Dr. med. Hermann Wetzel, M. Sc.2
1Bundesärztekammer, 2Kassenärztliche Bundesvereinigung
(in: Deutsches Ärzteblatt 101, Heft 8 (20.02.2004), Seite A-480)